治疗结直肠癌，全球首个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目公布1期临床结果丨医麦猛爆料

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2021年1月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--1月18日，临床阶段生物技术公司Celyad Oncology宣布更新CYAD-101与FOLFOX化疗同时给药用于治疗难治性转移性结直肠癌（mCRC）的1期试验数据，CYAD-101是一款基于NKG2D受体和T细胞受体（TCR）抑制分子（TIM）的非基因编辑同种异体CAR-T候选药物。

2018年7月，Celyad宣布FDA已接受该公司的CYAD-101的研究性新药(IND)申请，值得注意的是，这是全球第一个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目。

▲ 图片来源：SEC Report

CYAD-101编码自体CYAD-01 CAR(NKG2D受体)和新型抑制肽TIM(TCR抑制分子)：

• NKG2D受体可以识别表达在大多数实体瘤和血癌细胞表面的8种不同的配体，使其可以同时靶向多种不同的癌症；

• TIM旨在消除负责移植物抗宿主病(GvHD)的免疫反应，从而避免GvHD。在CYAD-101中，TIM肽与CAR构建体一起编码，允许通过单个转导步骤产生同种异体T细胞。

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最新临床结果

最新数据于2021年1月15日至17日在美国临床肿瘤学会2021年胃肠道癌专题讨论会（ASCO-GI）上发表。

在alloSHRINK试验的剂量递增研究中，总共15例先前用奥沙利铂或基于伊立替康的化疗治疗后进展的mCRC复发/难治性患者接受治疗，评估了CYAD-101的三种剂量水平（每次输注1×10^8，3×10^8，1×10^9细胞）与FOLFOX并用作为预处理化疗。参加该试验的患者接受的先前治疗的数量从1到6不等，平均为3。

➤ 先前报告的主要和次要安全性和临床活动终点数据包括：

根据RECIST 1.1标准，2名患者达到了确认的部分缓解（PR），包括1名具有KRAS突变的患者；9名患者达到了疾病稳定（SD），其中7名患者表明疾病稳定持续了三个月以上；剂量递增试验的中位无进展生存期（mPFS）为3.9个月；没有移植物抗宿主病（GvHD）的临床证据；观察到治疗耐受良好，没有与治疗相关的不良事件大于3级；每次输注的推荐剂量1×10^9 CYAD-101细胞将在alloSHRINK试验的扩展队列与FOLFIRI化疗同时进行进一步评估。

➤ 更新的临床和转化数据：

最近对alloSHRINK试验的剂量递增阶段的分析表明，中位总生存期（mOS）为10.6个月；15例患者中有8例肿瘤负荷降低，其中9例患者中有6例处于3级剂量（每次输注1×10^9细胞）；在可用于分析的每次输注最高剂量水平为1×10^9 CYAD-101细胞治疗的4位患者中，3位达到既定PR或SD的患者也显示出在外周血T细胞库中出现新的T细胞克隆，即在治疗后实现超扩展的TCR库，而进行性疾病患者未显示新的T细胞克隆的证据；在第一次和第二次CYAD-101输注后，从最高剂量水平获得确诊PR的患者中也观察到细胞因子调节。

接下来，预计来自alloSHRINK 1期试验扩展队列的初步数据将于2021年上半年公布，CYD-101还将在1b期 KEYNOTE-B79临床试验中与默沙东公司的PD-1抗体KEYTRUDA®联合用于难治性微卫星稳定（MSS）/错配修复完整（pMMR）的mCRC患者，预计这项试验将于2021年上半年启动。

通用型是CAR-T疗法的未来

目前，主流的CAR-T细胞疗法是使用患者自己的细胞并在实验室中对其进行修饰，以便注射回患者体内就能够识别癌细胞。其中最具代表的两种疗法包括Yescarta和Kymriah，他们已被批准用于治疗淋巴瘤和白血病。

自体CAR-T疗法在多种癌症类型中前景乐观，但是这种方法依赖于收获患者自身细胞的漫长过程来进行工程化和输注。另外，在晚期肿瘤患者的免疫指标下，这种自体方法可能更具挑战性，研究人员并不能每次都可以收集到足够的细胞来编辑并用于治疗。

为了给该患者群体提供替代方法，同种异体CAR-T细胞疗法（通用型CAR-T）已经成为部分公司研发CAR-T细胞疗法的另一重要方向，通过从健康的供体中收集T细胞，可以作为现货（off-the-shelf）供应链的产品制造。这种基于健康供体制造的同种异体细胞允许更高的再现性，同时还能够降低制造成本。

在通用CAR-T疗法领域，以Cellectis公司和Celyad公司为代表。法国Cellectis 公司是通用CAR-T产品临床进展最快的公司之一，开发了基于TALEN基因编辑技术开发的同种异体CAR-T技术平台。

而Celyad公司则拥有全球第一款非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目CYAD-101，2020年7月，该公司宣布其基于一流shRNA(短发夹RNA)技术开发的同种异体CAR-T细胞疗法CYAD-211(靶向BCMA)的IND申请获得FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r / r MM）。这是公司首个基于shRNA技术开发的CAR-T细胞疗法获批临床，也是全球第二款非基因编辑的同种异体CAR-T细胞疗法获批临床。

此外，Celyad还计划利用shRNA SMARTvector平台开发另外两款颠覆性的、一流的非基因编辑异体CAR-T候选基因，包括：

• CYAD-221：CD19靶向CAR-T治疗b细胞恶性肿瘤，有望于2020年底进入临床。
• CYAD-231：双特异性CAR-T靶向NKG2D和一种未公开的膜蛋白，预计2021年初进入临床。

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参考出处：

https://celyad.com/2021/01/18/celyad-oncology-presents-data-update-from-phase-1-alloshrink-trial-for-cyad-101-in-mcrc-at-asco-gi-symposium/

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